NEUROCHIMIE

NEUROCHIMIE

Au sens étymologique, la neurochimie est une discipline vouée à l’étude biochimique du système nerveux mais, au-delà de toute restriction à ses seules dimensions technologiques, elle représente plutôt une modalité d’approche des neuro-sciences, caractérisée par l’utilisation principale mais non restrictive des moyens techniques de la biochimie. Ainsi la neurochimie apparaîtelle comme l’une des dimensions d’une conception multidisciplinaire de la neurobiologie, c’est-à-dire de la biologie et de la physiopathologie du système nerveux.

La neurochimie privilégie l’abord de la neurobiologie aux niveaux cellulaire et moléculaire. Sa démarche est donc originellement analytique, mais cela ne conduit pas inéluctablement à une conception réductionniste du fonctionnement nerveux comme on l’avance trop communément. Au contraire, les niveaux d’analyse consécutifs tendent à couvrir de proche en proche l’ensemble des fonctions du système nerveux, aboutissant à une neurochimie fonctionnelle étroitement associée à la neuro- et à la psychopathologie. La neurochimie est donc plus qu’un moyen d’étude de la cellule nerveuse et du tissu nerveux en général. En tant que discipline propre, elle contribue à introduire en neurobiologie des concepts originaux sur l’organisation et le fonctionnement du système nerveux.

Les champs de l’investigation neurochimique sont très diversifiés. L’un des plus importants reste l’étude des constituants du système nerveux avec ses différents éléments anatomiques, cellules nerveuses, cellules gliales, nerfs périphériques, jonctions neuro-musculaires, etc. Un deuxième domaine s’attache à l’étude du métabolisme cellulaire – cérébral surtout – aussi bien dans ses composantes communes à l’ensemble des cellules de l’organisme que dans ses particularités, représentant autant de propriétés spécifiques de la cellule nerveuse. Ensuite, la neurochimie s’intéresse aux caractéristiques fondamentales du tissu nerveux, par exemple l’excitabilité neuronale ou encore la mise en place des réseaux nerveux au cours de l’ontogenèse avec les mécanismes de reconnaissance cellulaire , de sélection et de maintien de ces réseaux. Mais le champ incontestablement le plus actif concerne la communication intercellulaire dont les données chaque jour plus complètes ont notamment pour conséquence de faire progresser la compréhension des processus pathologiques, avec pour enjeu le développement de thérapeutiques nouvelles dans le domaine de la neuropsychopharmacologie. Telle apparaît aujourd’hui la neurochimie, en tant que discipline fondamentale, dont les progrès incessants sont liés au développement de technologies nouvelles dans le domaine, certes, de la biochimie, mais aussi de très nombreuses autres disciplines comme la neuroanatomie, l’immunologie ou encore la biologie moléculaire.

1. Méthodologie en neurochimie

L’étude des constituants du tissu nerveux fait appel aux techniques de la chimie analytique. Ces constituants sont généralement présents en très faible quantité, quelquefois à l’état de traces. Cela impose la mise en œuvre des techniques de dosage et de purification les plus avancées, comme celles de la spectrométrie de masse ou, surtout, de la chromatographie gazeuse et de la chromatographie liquide à haute performance. Dans ce dernier cas, les chromatographes sont couplés à des détecteurs de molécules extrêmement sensibles donnant accès à des quantités infimes de matériel analysé; tels les détecteurs électrochimiques permettant l’identification et le dosage, de nombreuses molécules oxydables présentes à l’état de traces au sein du tissu nerveux. Une fois obtenue la purification des neuromolécules, et en particulier dans le cas des protéines et des peptides, c’est leur analyse structurale qui permet, en déterminant leur séquence d’aminoacides, de découvrir, grâce à l’élaboration de modèles conformationnels, des structures moléculaires tertiaires, modèles ayant valeur heuristique dans l’interprétation des fonctions de ces molécules. Des progrès considérables dans l’identification des constituants du système nerveux sont également réalisés par l’utilisation de méthodes liées au développement d’autres disciplines fondamentales comme l’immunologie. La purification et la caractérisation d’anticorps spécifiques contre les constituants cellulaires permettent la réalisation de dosages d’une sensibilité extrême, d’abord utilisés pour les hormones et aujourd’hui pour des molécules de plus en plus nombreuses impliquées tant dans la structure du cytosquelette que dans les processus métaboliques, et ceux de reconnaissance ou de communication intercellulaires. Les mêmes anticorps sont par ailleurs utilisés, chaque fois que cela est possible, dans des techniques de visualisation des constituants du système nerveux grâce aux moyens de l’immunohistochimie combinés à la microscopie photonique et électronique en vue de préciser l’organisation structurale du tissu nerveux (fig. 1). Quant à l’introduction récente en neurobiologie des moyens de la biologie moléculaire, elle autorise, grâce à la détermination des structures primaires des protéines notamment, la production de sondes, le plus souvent marquées par des radioéléments, représentant des fragments du patrimoine génétique sous forme d’ARN messagers ou de l’ADN complémentaire. L’investigation qui découle des régulations moléculaires intervenant au niveau du génome permet d’aborder par exemple, au-delà de l’identification des constituants cellulaires, leurs processus de maturation. L’hybridation in situ constitue de ce fait l’un des moyens d’approche les plus performants des constituants protéiques et peptidergiques de la cellule nerveuse et de la régulation de leur métabolisme.

L’étude des propriétés élémentaires de la cellule nerveuse débouche encore sur l’évidence de propriétés adaptatives sur le plan cytophysiologique, ce qui confère au système nerveux une neuroplasticité fonctionnelle reconnue non seulement au cours des processus ontogénétiques mais aussi chez l’individu adulte.

L’approche de ces propriétés élémentaires, tant au niveau cellulaire que moléculaire, conduit à sélectionner des modèles expérimentaux dont les propriétés se veulent également heuristiques. L’une des grandes orientations actuelles de la neurochimie privilégie le développement de modèles d’étude in vitro permettant l’approche des propriétés élémentaires des cellules nerveuses, des cellules gliales ou de leurs constituants: utilisation de cultures de cellules embryonnaires, maintien en survie de coupes de cerveau ou purification, à l’aide de techniques de fractionnement cellulaire, de fragments membranaires ou encore de synaptosomes représentant des entités fonctionnelles utilisées comme matériel d’étude, par exemple des récepteurs membranaires, par les techniques de liaison ou d’autres éléments liés à la reconnaissance et à la communication intercellulaires.

La considération essentielle dans le choix de ces modèles est la recherche de systèmes relativement simples par leur homogénéité et le nombre d’éléments mis en jeu. La neurochimie utilise aussi de façon complémentaire une gamme de modèles animaux permettant quant à eux l’approche in vivo des grandes fonctions de régulation abordée sur un plan plus global concernant l’étude des réseaux nerveux et des interactions cellulaires. L’un des axes essentiels de cette approche est consacré à l’étude de populations neuronales ayant par exemple en commun un même médiateur chimique de la communication interneuronale dont on va tenter de préciser le rôle fonctionnel. Au cours des deux dernières décennies, l’un des concepts majeurs introduit en neurobiologie a été la considération d’une organisation tant anatomique que fonctionnelle du système nerveux fondée sur l’identification de molécules spécifiques impliquées dans la communication interneuronale, les neuromédiateurs . Leur diversité apparente ainsi que leur colocalisation fréquente dans une même cellule nerveuse amènent par exemple à définir sur le plan théorique des sous-catégories neuronales rendant compte d’une organisation multidimensionnelle du système nerveux plus complexe et potentiellement plus performante que celle qu’ont initialement proposée les neuroanatomistes et les électrophysiologistes. De même, l’utilisation de mutants neurologiques permet-elle de localiser et d’étudier tel mécanisme lié à l’activité fonctionnelle.

La neurochimie tend à aborder enfin le fonctionnement du cerveau de l’homme normal et pathologique. Jusqu’à une période récente, les moyens d’approche du sujet humain étaient relativement réduits, limités pour l’essentiel à la recherche d’indices pertinents au niveau des liquides physiologiques (liquide céphalo-rachidien, sang, urine) ou à des analyses effectuées à l’autopsie. Ces démarches sont toujours activement poursuivies mais elles sont supplantées par le développement de méthodes d’investigation, atraumatiques pour la plupart d’entres elles, permettant d’approcher le fonctionnement neuronal du sujet humain au niveau cellulaire et même moléculaire. Ainsi en est-il des études du métabolisme et de la circulation cérébrale, de certains récepteurs membranaires aux neuromédiateurs, voire de la pénétration intracérébrale de certains médicaments par l’utilisation d’isotopes radioactifs et de la caméra à positons associée aux méthodes les plus performantes de l’imagerie médicale (tomographie).

L’utilisation de ces méthodologies nouvelles, dont on constate qu’elles n’impliquent pas seulement le développement de techniques biochimiques, conduit ainsi à une connaissance plus approfondie du système nerveux imputable aux données neurochimiques. Aujourd’hui, les méthodes de la biologie moléculaire permettent l’identification de gènes impliqués sélectivement dans certaines maladies du système nerveux, comme la trisomie 21, une atteinte possible du même chromosome dans les démences corticales de type maladie d’Alzheimer, ou encore dans certaines maladies hérédo-dégénératives comme la chorée de Huntington ou certaines myopathies. Ces études révèlent par ailleurs la potentialité qu’auraient des cellules nerveuses à exprimer dans certaines conditions une capacité fonctionnelle qui se trouverait réprimée dans les conditions physiologiques, illustrant ainsi une autre forme de neuroplasticité au niveau transcriptionnel. Les données actuelles permettent d’envisager à terme des corrections des déficits moléculaires correspondant à ces anomalies génétiques et, plus immédiatement, des possibilités de diagnostic précoce des maladies dont ces indices représenteraient des marqueurs biologiques. L’application des différentes stratégies de recherche utilisées sur le plan neurochimique contribue enfin aux développements d’hypothèses neurobiologiques concernant la genèse des maladies du système nerveux, car la recherche de concomitants biochimiques de ces maladies permet, par l’identification de systèmes neuronaux préférentiellement impliqués dans ces pathologies, de développer des orientations nouvelles dans le domaine de la neuropsychopharmacologie. Même si cette conception de la pathologie cérébrale peut, à de nombreux égards, paraître primaire, et si aucun neurobiologiste n’envisage aujourd’hui la possibilité qu’une pathologie quelle qu’elle soit et, a fortiori, impliquant des désordres de type cognitif puisse être limitée à un simple déficit biochimique, cette démarche aboutit néanmoins à des hypothèses de travail extrêmement fructueuses permettant d’avancer dans la connaissance des processus pathologiques. Dans le cas de lésions tissulaires majeures, les études neurochimiques ont contribué aussi au développement du concept de chirurgie réparatrice du système nerveux , où on a vu récemment une population neuronale déficiente, biochimiquement identifiée par son neuromédiateur, la dopamine, remplacée avec un succès apparent au niveau de la structure centrale dénervée au cours de la maladie de Parkinson, le striatum, par un implant de cellules catécholaminergiques périphériques prélevées au niveau de la glande médullo-surrénale du même malade ou même au niveau du mésencéphale d’un fœtus humain, réalisant ainsi une hétérogreffe de tissu nerveux.

2. Les constituants du système nerveux

Le tableau 1 montre que le tissu nerveux est très riche en lipides (plus de 50 p. 100 du poids sec) et en protéines (40 p. 100), alors que les glucides ne représentent qu’une très faible partie des constituants cérébraux (environ 1 p. 100). Les lipides sont représentés essentiellement sous forme de phospholipides localisés préférentiellement au niveau des membranes et de la myéline. Au-delà de leur rôle structural, des phospholipides membranaires interviennent dans les fonctions de transfert de l’information neuronale, tels les dérivés des inositols phosphates. D’autres lipides, sous forme de gangliosides , jouent un rôle dans la régulation de la fluidité membranaire dont l’importance est primordiale dans les processus de transfert et d’échanges membranaires, telle la libération calcium-dépendante des neuromédiateurs, ou encore dans les processus de croissance cellulaire. Les protéines représentent aussi des constituants majeurs des membranes, où elles interviennent de façon essentielle dans les processus de perméabilité et de transport et dans la communication intercellulaire en plus de leur rôle structural. De nombreuses enzymes donc des protéines, tant membranaires que cytosoliques, contribuent à l’ensemble des mécanismes de la vie cellulaire. Synthétisées au niveau des corps cellulaires (périkaryones), les protéines sont transportées au niveau des terminaisons axoniques pour celles d’entre elles qui y exercent préférentiellement leur fonction. La biosynthèse neuronale des protéines représente un processus très actif par rapport à celle des autres cellules de l’organisme. Certaines protéines apparaissent spécifiquement synthétisées par des populations de neurones déterminées. C’est le cas des enzymes de biosynthèse des neuromédiateurs produits sélectivement dans certaines catégories cellulaires, déterminant ainsi des sous-populations identifiables par la nature du neuromédiateur qu’elles contiennent. Par ailleurs, certaines protéines semblent plus globalement spécifiques du système nerveux, telle la protéine S-100. Le métabolisme de ces protéines est soumis à des processus de régulation extrêmement puissants, déterminant leur activité fonctionnelle et impliquant entre autres des réactions de phosphorylation et de glycosilation. Concernant les glucides, le principal substrat d’oxydation est le glucose . La dégradation aérobie du glucose produit de l’énergie utilisée par les neurones. Le glucose peut également représenter une source centrale de certaines molécules neuroactives, tel l’acide glutamique.

La cellule nerveuse contient un certain nombre d’autres constituants, en particulier des acides nucléiques – ADN et ARN – et des nucléotides libres jouant un rôle déterminant dans les processus de communication intercellulaire, tel l’ATP et le GTP. Les molécules neurorégulatrices impliquées dans la communication intercellulaire, directement comme neuromédiateurs, neuromodulateurs et neurohormones, appartiennent à trois catégories particulières présentes dans des populations neuronales globalement différentes: ce sont soit des amines , et en particulier des monoamines (catécholamines, indolamines), soit des acides aminés libres, tels l’acide glutamique, l’acide aspartique, la glycine, la taurine et, par extension dans cette catégorie, l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) représentant un neuromédiateur inhibiteur majeur du système nerveux, soit enfin des neuropeptides dont le nombre ne cesse de croître grâce à l’utilisation des techniques immunohistochimiques.

3. Cytophysiologie nerveuse

Métabolisme énergétique cérébral

On envisagera seulement ici quelques exemples de ce vaste domaine. La consommation d’oxygène au niveau du cerveau est très élevée. Sur le plan topographique, elle varie beaucoup d’une région à l’autre. L’oxygène contribue à de nombreux processus d’oxydation et participe à la régulation de l’activité de certaines enzymes, telles que la tyrosine hydroxylase impliquée dans la biosynthèse des catécholamines. Les réactions d’oxydation sont aussi à l’origine de la production de radicaux libres qui, par leur action cytotoxique, joueraient un rôle dans les processus de mort cellulaire. L’utilisation d’un analogue non métabolisable du glucose, le 2-déoxyglucose, permet d’estimer le métabolisme énergétique cérébral en fonction de l’état du sujet. Chez l’animal, le 2-déoxyglucose marqué par un isotope radioactif est révélé par radioautographie. Chez l’homme, cette molécule est marquée par un émetteur de positons, par exemple le fluor 18 émetteur de rayonnement béta⁺, permettant d’établir par scintigraphie des cartographies de la consommation d’oxygène et de suivre les modifications du métabolisme avec l’activité cérébrale, le vieillissement et certains états pathologiques, la maladie d’Alzheimer par exemple. D’autres tomographies par émission de positons permettent des études du débit sanguin cérébral .

Différenciation cellulaire et reconnaissance intercellulaire

L’analyse des processus ontogénétiques tend à préciser les mécanismes moléculaires déterminant, par exemple, la nature des neurorégulateurs produits spécifiquement par les cellules nerveuses, certaines cellules au moins ayant au départ des potentialités multiples. L’étude des mécanismes de croissance des neurites, par exemple à l’aide de cellules embryonnaires mises en culture, permet de déterminer l’influence des molécules particulières, les facteurs de croissance et le rôle des cellules gliales dans la sélectivité de la mise en place des circuits neuronaux. À ce niveau, la reconnaissance intercellulaire fait intervenir des molécules spécialisées situées à la surface des cellules cibles, comme la protéine N-CAM. Quant au maintien de l’intégrité des réseaux nerveux, il semble également faire appel à des molécules de type «facteur de croissance», comme le nerve growth factor . L’ensemble de ces facteurs neuronaux et d’origine gliale contribuerait aussi au déclenchement de réponses adaptatives des cellules nerveuses, par exemple en cas de lésion ou de déafférentation d’une structure nerveuse, amenant à une certaine restructuration fonctionnelle des réseaux nerveux, notamment par prolifération des terminaisons axoniques, ce qui traduit une action au niveau du génome. De la même façon, certaines lésions semblent induire une plasticité phénotypique et l’expression par des cellules nerveuses de la synthèse de neurorégulateurs qu’elles ne produisent pas – ou peu – dans les conditions physiologiques.

4. Communication interneuronale

L’approche neurochimique du système nerveux a véritablement pris son essor avec l’émergence du concept de transmission chimique de l’influx nerveux, amenant à rechercher des molécules spécifiques impliquées dans la communication intercellulaire. Les études sur la neurotransmission ont débuté avec ce siècle au niveau du système nerveux périphérique et de la jonction neuro-musculaire. L’acétylcholine a ainsi été l’une des premières molécules reconnues comme médiateur chimique de l’information neuronale. Très tôt également a été émis le concept de récepteur pour rendre compte des effets de la nicotine sur le muscle.

Les premières preuves directes de la libération de susbtances neuro-actives ont été obtenues dans les années 1920, en particulier par Loewi, puis par Dale, mais ce n’est qu’en 1954 que la noradrénaline a été reconnue par Vogt comme pouvant jouer un rôle au niveau du système nerveux central. Dès lors, au cours des trois dernières décennies, la progression des connaissances a été extrêmement rapide, liée à la mise en œuvre des technologies les plus avancées. Aujourd’hui encore, l’identification de ces neuromédiateurs et de leur mode d’action constitue une voie de recherche très active, amenant à préciser l’anatomie biochimique du système nerveux. Ainsi sont établies des cartographies, superposables à celles que fournit la neuro-anatomie, fondées sur le traçage de voies nerveuses chimiquement identifiées par leur neuromédiateur. Ces recherches amènent à envisager une organisation multidimensionnelle du système nerveux, où les éléments neuronaux présents au sein d’une même voie anatomiquement définie entre deux structures nerveuses peuvent contenir plusieurs contingents de fibres différentes par leur neuromédiateur, et où un même neurone dans une voie donnée peut lui-même utiliser plusieurs neuromédiateurs (le plus souvent au moins deux) qui coexistent dans ladite cellule. Ces données montrent qu’au-delà de la rigidité relative du cablage du système nerveux une certaine flexibilité existe au niveau de la communication intercellulaire. Les études conduites aux niveaux structural et ultrastructural montrent par ailleurs l’existence d’une variabilité dans l’organisation synaptique des systèmes neuronaux à mettre en relation avec la nature de leur neuromédiateur. Sur le plan fonctionnel, ces données conduisent à envisager l’existence de populations neuronales différemment impliquées dans le transfert d’information. Ainsi, l’une des composantes serait représentée par des réseaux à organisation anatomique très précise, où les synapses seraient très différenciées, à forte vitesse de conduction des messages nerveux et dont le rôle serait notamment de produire les réponses sensorimotrices. Ces réseaux ont été nommés réseaux exécutifs pour rendre compte de leur action centrale. Un autre type d’information neuronale circulerait dans des réseaux à organisation plus diffuse, extrêmement divergente et beaucoup moins synaptique, à vitesse de conduction plus lente, avec pour effet principal de réguler, par une action de type permissif, l’activité dans les réseaux exécutifs. Ces réseaux constitueraient le vaste ensemble des réseaux neuromodulateurs . Bien que la discrimination soit plus nuancée qu’elle apparaît ici, on peut considérer aussi que les acides aminés neuro-excitateurs comme l’acide glutamique, ou inhibiteurs comme le GABA, jouent un rôle essentiel dans les réseaux exécutifs, alors que les amines et les neuropeptides seraient plus particulièrement impliqués dans la communication intercellulaire au niveau des réseaux neuromodulateurs. Au-delà de l’identification de ces circuits neuronaux, de nombreuses études sont aussi consacrées à la caractérisation des relations entre systèmes donnant les véritables bases morphologiques d’interactions cellulaires fonctionnelles.

Sur le plan de l’analyse des mécanismes de la communication intercellulaire, l’étude du métabolisme propre des différents neuromédiateurs constitue un champ d’investigation très actif. La connaissance des mécanismes de biosynthèse implique, dans le cas des neuromédiateurs «classiques» (acétylcholine, acides aminés, monoamines), l’étude des enzymes de biosynthèse et de l’ensemble des processus de régulation. La purification de ces enzymes permettra ensuite de développer à leur encontre des anticorps pouvant être par la suite utilisés dans des études immunohistochimiques destinées à identifier les voies neuronales. Dans le cas des neuropeptides, de nombreux travaux sont consacrés à l’approche de leur maturation intraneuronale, amenant à caractériser les propeptides dont dérivent les molécules actives dans la neurotransmission. Ici, la détermination de leur structure primaire conduit à la réalisation de sondes nucléotidiques permettant aussi, grâce à la biologie moléculaire, d’étudier leur production au niveau du génome et, par là, de mieux définir les populations neuronales qui les produisent et leur activité. Les mécanismes impliqués dans la libération neuronale des neuromédiateurs commencent par ailleurs à être connus dans le détail. Le mécanisme de base proposé pour rendre compte de la libération des neuromédiateurs au niveau des terminaisons axoniques est l’exocytose, impliquant la libération minimale du contenu d’une vésicule synaptique qui représente un grand nombre de molécules de neuromédiateur, lors de la fusion de la membrane de la vésicule avec celle de la membrane basale du neurone. Outre le rôle du calcium dont la présence est indispensable, dans la plupart des cas, au déclenchement du processus de libération sous l’effet de la dépolarisation des terminaisons nerveuses, les études récentes ont permis de préciser le rôle de réactions de phosphorylation de protéines spécifiques, telle la synapsine I, dans la fusion des vésicules synaptiques avec la membrane basale des neurones. Mais cette théorie «vésiculaire» de la libération des neuromédiateurs pourrait ne rendre compte que d’une partie des processus de libération qui pourrait aussi s’effectuer selon un mode «non vésiculaire» comme le montrent des études réalisées au niveau de synapses cholinergiques. Des molécules spécialisées dans le transport transmembranaire pourraient enfin contribuer au processus de libération sous l’influence de la dépolarisation membranaire ou sous l’action de la stimulation de récepteurs membranaires aux neuromédiateurs. L’inactivation des neuromédiateurs est une phase essentielle des processus de communication intercellulaire. Longtemps considérée comme une simple phase de dégradation du neuromédiateur, elle apparaît aujourd’hui comme un processus extrêmement dynamique, contribuant à assurer l’efficacité et la pérennité de la communication intercellulaire en évitant, notamment, le déclenchement de processus de désensibilisation au niveau des récepteurs. Cette inactivation est globalement le fait de deux mécanismes synaptiques: elle fait intervenir des enzymes plus ou moins spécialisées dans la dégradation des substances neuroactives , telles les acétylcholinestérases, les monoamines oxydases ou certaines peptidases, mais aussi un transport rétrograde transmembranaire traduisant une recapture du neuromédiateur par la terminaison qui l’a libéré. Cette recapture présente les caractéristiques d’un transport actif extrêmement spécifique et très puissant, contribuant à éliminer le neuromédiateur de l’espace synaptique où il s’est trouvé déversé, plus, semble-t-il, pour éviter une accumulation du neuromédiateur au niveau des récepteurs que pour le récupérer afin de recyclage. Ces mécanismes de capture, encore mal connus, pourraient être, pour certains neuromédiateurs, liés à l’activité des neurones et régulés par l’activation de récepteurs membranaires. Une déficience de ces mécanismes, amenant à une concentration anormale des neuromédiateurs au niveau de l’espace synaptique, pourrait, dans le cas des acides aminés neuro-excitateurs, être l’une des origines des effets cytotoxiques de ces molécules envisagés dans certaines maladies, telle la chorée de Huntington. Dans le cas des neurones aminergiques, et plus particulièrement sérotoninergiques et noradrénergiques, le blocage pharmacologique de ce processus de recapture représente l’un des sites d’action de médicaments antidépresseurs (tricycliques), conduisant à augmenter les concentrations de ces médiateurs au niveau synaptique. Pour les neuropeptides, toutefois, ce type de mécanisme d’inactivation ne paraît pas jouer de rôle majeur.

Mais la phase essentielle de la communication intercellulaire est représentée par l’interaction du neuromédiateur avec les récepteurs membranaires situés sur les neurones cibles, conduisant à l’activation de l’élément post-synaptique en réponse à la mise en jeu de l’élément présynaptique. L’utilisation de techniques biochimiques, pharmacologiques et neuroanatomiques très fines a permis de préciser la nature et la localisation des récepteurs aux neuromédiateurs qui font aujourd’hui l’objet d’études considérables au niveau de la biologie moléculaire. Les résultats montrent une pluralité de sites d’action membranaires pour un seul neuromédiateur. Ces sites de reconnaissance membranaires sont en général couplés à des effecteurs de nature différente, traduisant à ce niveau une hétérogénéité supplémentaire des processus transductionnels dont la mise en jeu conduit, pour un neuromédiateur déterminé, à une diversité extrême des réponses cellulaires. De façon schématique, deux grands types de mécanismes peuvent être activés par la mise en jeu de ces récepteurs. Dans le cas le plus simple, et en rapport avec des changements d’excitabilité de la cellule nerveuse, la liaison d’un neuromédiateur sur son récepteur induit des modifications sélectives de la perméabilité membranaire au sodium, au potassium ou au chlore. Ici, le canal ionique est représenté par le récepteur lui-même (récepteurs de classe I ou ionotropiques: exemple, le récepteur nicotinique cholinergique au niveau de la jonction neuromusculaire, où la fixation de l’acétylcholine sur le récepteur a pour conséquence d’augmenter transitoirement la conductance au sodium; cela déclenche une entrée massive de cet ion dans la cellule d’où une dépolarisation de la fibre musculaire qui peut alors se contracter). Le récepteur nicotinique de l’organe électrique du poisson torpille est particulièrement bien connu. Il s’agit d’une protéine formée de cinq sous-unités, dont deux, identiques, fixent chacune une molécule d’acétylcholine. La fixation de l’acétylcholine a pour conséquence de provoquer un changement conformationnel de cette protéine réceptrice régulant la conductance au sodium. La purification biochimique de ce récepteur a été entreprise avec succès, et la structure primaire de chacune de ces sous-unités protéiques a été précisée, conduisant à proposer des modèles théoriques de la structure moléculaire du récepteur, dont certains éléments représenteraient également des sites de régulation. Dans d’autres cas (récepteurs de classe II ou métabotropiques), l’action du neuromédiateur sur son récepteur a pour effet d’activer, par l’intermédiaire de protéines particulières appelées protéines G sensibles au GTP, des enzymes membranaires spécifiques conduisant à la production de molécules spécialisées, agissant au niveau intracellulaire comme seconds messagers de l’information neuronale via des protéines spécifiques impliquées dans les processus de phosphorylation intracellulaire appelées protéines-kinases ; on en connaît de nombreuses sous-catégories selon le ou les seconds messagers qui les activent (tabl. 2). Elles ont la particularité de phosphoryler des protéines substrats spécifiques conduisant à des réponses cellulaires extrêmement diverses, allant, parmi d’autres réponses, de la régulation de l’activité d’enzymes de synthèse des neuromédiateurs à celle de la perméabilité membranaire, ou encore à des actions au niveau du cytosquelette ou de la libération des neuromédiateurs. Dans ces deux derniers cas, les protéines substrats sont représentées respectivement par la MAP-2 (microtubule associated protein ) et diverses protéines des vésicules synaptiques dont la synapsine I . Le second messager, habituel, produit par l’activation de très nombreux récepteurs aux neuromédiateurs, tel le récepteur 廓-adrénergique ou le récepteur dopaminergique D1 par exemple, est l’AMP-cyclique , formé à partir de l’ATP par l’enzyme membranaire adénylate cyclase. Certains neuromédiateurs ont la propriété d’agir sur d’autres enzymes membranaires, dont la phospholipase C , dont l’activation, également par l’intermédiaire d’une protéine G, conduit à la formation de deux autres seconds messagers intracellulaires, l’inositol triphosphate et le diacylglycérol . Ces molécules ont la propriété, pour la première de provoquer une augmentation de calcium ionisé intracellulaire par mobilisation du calcium à partir de sites de stockage cellulaires et, pour la seconde, d’activer sélectivement une protéine-kinase particulière, appelée protéine-kinase C , dont les fonctions cellulaires, apparemment déterminantes, restent encore à préciser. L’augmentation de la concentration intracellulaire de calcium a elle-même pour effet de provoquer l’activation de diverses protéines-kinases différentes de la protéine-kinase C et d’activer notamment une protéine appelée calmoduline agissant comme véritable récepteur intracellulaire du calcium. Il est alors intéressant de noter que certains neuromédiateurs, agissant simultanément par plusieurs types de ces récepteurs, conduisent, pour un neuromédiateur déterminé, à plusieurs types de réponses cellulaires.

La régulation de la concentration intracellulaire de calcium, pouvant également interférer avec le fonctionnement de canaux membranaires au potassium et avec l’activité même des canaux calcium, apparaît ainsi comme un paramètre déterminant de l’activité cellulaire. L’homéostasie du calcium est placée, outre sous la dépendance de l’activation des récepteurs couplés au métabolisme des inositols phosphates, sous celle de mécanismes multiples faisant intervenir d’abord une entrée de cet ion par deux types au moins de canaux membranaires sélectifs, dépendant d’une part du degré de polarisation membranaire (canaux calcium sensibles au potentiel de membrane) et de la fixation de certains neuromédiateurs sur l’un de leur récepteur, couplé à un canal ionique, tel le récepteur de type N-méthyl-D-aspartate (NMDA) des acides aminés neuro-excitateurs, perméable aux ions sodium, potassium et calcium. Elle dépend par ailleurs d’un mécanisme de transport, toujours au niveau membranaire, assurant des fonctions d’échange entre le sodium et le calcium (échangeur sodium/calcium). Enfin, la concentration intracellulaire de calcium ionisé est régulée par des translocations de cet ion au niveau intracellulaire, non seulement à partir du réticulum endoplasmique, mais également à partir des mitochondries et d’organites de stockage particuliers récemment dénommés «calciosomes». Toute variation de la concentration intracellulaire du calcium hors des limites physiologiques peut avoir des conséquences fatales pour la cellule nerveuse. Ainsi propose-t-on aujourd’hui que les effets neurotoxiques de certains acides neuro-excitateurs, tel l’acide glutamique, seraient dus à une stimulation trop intense des récepteurs de type NMDA, amenant à une entrée massive de calcium dans la cellule. L’excitabilité neuronale, dépendante de façon primordiale des transferts transmembranaires de sodium, potassium et chlore, apparaît ainsi modulée par les neuromédiateurs, directement par un couplage des récepteurs avec les canaux ioniques, ou indirectement par les seconds messagers. De fait, l’activation de certaines protéines-kinases, telle la protéine-kinase dépendante de l’AMP-cyclique, agit-elle pour réguler l’activité des canaux, notamment potassium et sodium. Là aussi, la structure des canaux sodium est en cours d’établissement et les techniques de la biologie moléculaire vont jusqu’à l’expression de ces protéines par l’oocyte de Xenopus , permettant leur étude, notamment par l’électrophysiologie au niveau du canal unique (méthode de «patch-clamp»).

5. Vers une neurochimie fonctionnelle

La neurochimie a donc dépassé le caractère descriptif des premières études réalisées sur l’analyse biochimique des constituants de la cellule nerveuse pour atteindre une dimension fonctionnelle amenant à introduire ses propres concepts sur l’organisation du système nerveux. L’approche neurochimique des fonctions cérébrales réalisée principalement à des niveaux élémentaires apparaît ainsi très largement complémentaire d’approches plus globales. L’étude des fonctions peut alors faire appel aux connaissances établies aux niveaux cellulaire et moléculaire, par exemple par l’utilisation de méthodes neuropharmacologiques ou de lésion spécifique, conduisant à l’implication préférentielle de systèmes neuronaux et, au-delà, de neuromédiateurs particuliers, par exemple dans la régulation de ces fonctions. Et c’est à la clinique humaine que l’ensemble de ces données est confronté, amenant à proposer, comme on l’a dit plus haut, un certain nombre d’hypothèses neurobiologiques de l’expression de certaines maladies neurologiques ou mentales et, de là, à développer des thérapeutiques médicamenteuses de substitution en rapport avec les systèmes impliqués dans ces désordres. Dans les meilleurs cas, des corrélations ont été établies entre des lésions cérébrales sélectives et certaines de ces maladies, telle la maladie de Parkinson, où une atteinte préférentielle d’un système dopaminergique est compensée chez le patient par l’administration de médicaments agonistes pharmacologiques de la dopamine comme la L-DOPA ou certains dérivés de l’ergot de seigle. Dans les autres cas où les corrélations sont plus difficiles à établir, l’approche neurochimique tente de fournir des modèles animaux analogues expérimentaux de certains symptômes de ces maladies. C’est le cas de la chorée de Huntington, où l’on reproduit des lésions du striatum par l’utilisation de substances neurotoxiques, ou encore de la maladie d’Alzheimer, où l’on tente de reproduire la baisse d’activité cholinergique corticale observée chez les patients par lésion d’afférences au cortex cérébral. Finalement, l’utilisation de la neuropsychopharmacologie elle-même amène à tenter de reproduire expérimentalement une certaine hyperactivité dopaminergique notée chez le patient schizophrène, ou encore d’altérer plus globalement les fonctions aminergiques pour approcher les mécanismes à la base de certaines dépressions nerveuses et, au-delà, de fournir au clinicien les moyens pharmacologiques de développer une thérapeutique efficace. À des niveaux plus élémentaires, c’est la causalité même de ces maladies qui est recherchée. L’approche fait ici appel aux méthodes les plus modernes de la biologie moléculaire, de la génétique moléculaire et de l’immunologie pour tenter, par exemple, de caractériser ces maladies au niveau du génome ou de préciser leur origine auto-immune, mais cette approche est aussi la plus difficile. Elle aboutit déjà cependant à développer des marqueurs biologiques à valeur diagnostique. Ainsi, la neurochimie contribue-t-elle à accroître nos connaissances du système nerveux en association étroite avec des approches réalisées à d’autres niveaux, constituant avec elles la neurobiologie moderne sur laquelle tant de grands espoirs sont fondés.

neurochimie [ nøroʃimi ] n. f.

• av. 1971; de neuro- et chimie

♦ Didact. Science qui étudie les constituants chimiques du système nerveux et les substances qui interviennent dans son fonctionnement physiologique. — On dit aussi NEUROBIOCHIMIE .

● neurochimie ou neurobiochimie nom féminin Branche de la biochimie dont le domaine est la chimie des éléments nerveux.

neurochimie

n. f. BIOCHIM Partie de la biochimie qui concerne le fonctionnement chimique du système nerveux.

neurochimie [nøʀoʃimi] n. f.

ÉTYM. Probablt déb. XX^e, cf. neurochimique; de neuro-, et chimie.

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♦ Didact. Partie de la biochimie qui étudie les constituants chimiques du système nerveux et les substances qui interviennent dans les processus physiologiques du système nerveux. — On emploie aussi neurobiochimie [nøʀobjoʃimi] n. f.

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DÉR. Neurochimique.

Encyclopédie Universelle. 2012.